الأمل في علاج مرض السكري: الخلايا المعدلة بتقنية كريسبر تضخ الأنسولين في جسم الإنسان — وتتجنب الكشف المناعي
لم تعد جزر البنكرياس (الملونة صناعيا) تفرز كمية كافية من الأنسولين لدى الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول. حقوق النشر: ستيف جيشمايسنر/SPL
في سابقة طبية، أفاد الباحثون أنهم قاموا بزراعة تم تحريره بواسطة CRISPR خلايا البنكرياس لدى شخص مصاب بداء السكري من النوع الأول. قامت الخلايا بضخ الأنسولين المنظم للسكر لعدة أشهر — دون الحاجة إلى تناول المتلقي أدوية مثبطة للمناعة، وذلك بفضل التعديلات الجينية التي سمحت للخلايا، التي تم جمعها من متبرع متوفى، بالتهرب من اكتشافها من قبل الجهاز المناعي للمتلقي1.
وتثير الدراسة، التي نظمتها شركة سانا للتكنولوجيا الحيوية في سياتل بواشنطن، الآمال في إيجاد علاج دائم لـ مرض مناعي ذاتي وهذا يفرض على ملايين الأشخاص حياة من المراقبة الصارمة والاعتماد على الأنسولين المحقون. “لقد رفعت البيانات الأولية بالتأكيد معنويات مجتمعنا — وهو نهج أنيق حقًا،” كما يقول آرون كوالسكي، الرئيس التنفيذي لمنظمة Breakthrough T1D، وهي منظمة غير ربحية في مدينة نيويورك كانت تُعرف سابقًا باسم JDRF.
الخلايا الجذعية الخفية لعلاج الأمراض
الهدف النهائي هو تطبيق تعديلات الجينات لإخفاء المناعة على الخلايا الجذعية ومن ثم توجيه تطورها إلى خلايا جزرية تفرز الأنسولين. أظهرت الجزر غير المحررة المصنوعة من الخلايا الجذعية بالفعل نتائج واعدة لعلاج مرض السكري من النوع الأول في تجربة صغيرة، وفقًا للنتائج المنشورة في يونيو2.
لكن بعض مجموعات البحث المستقلة فشلت في تأكيد أن طريقة سانا تمنح الخلايا المحررة قدرات الالتفاف المناعي. وشملت الدراسة شخصًا واحدًا فقط تلقى جرعة منخفضة من الخلايا لفترة قصيرة — ليست كافية “لتحقيق الاستقلال عن الأنسولين، وبالتالي تظل الفعالية السريرية غير مثبتة”، كما يقول تيم كيفر، أخصائي الغدد الصماء الجزيئية في جامعة كولومبيا البريطانية في فانكوفر بكندا.
ومع ذلك، يصف كيفر إثبات التمويه المناعي بأنه “مقنع” و“معلم رئيسي نحو هدف العلاج الخلوي الفعال دون تثبيط المناعة المزمن”. شغل كيفر في السابق منصب كبير المسؤولين العلميين في شركة التكنولوجيا الحيوية ViaCyte (التي استحوذت عليها منذ ذلك الحين شركة Vertex Pharmaceuticals في بوسطن بولاية ماساتشوستس)، والتي ركزت، مثل سانا، على تطوير العلاجات الخلوية لمرض السكري من النوع الأول.
حلول الخلايا الجذعية
حاليًا، الطريقة الوحيدة لشخص مصاب بداء السكري من النوع الأول لتجنب الاعتماد على الأنسولين المحقون هي من خلال زرع خلايا جزيرة الجثث. يمكن لهذا الإجراء استعادة إنتاج الأنسولين لسنوات، ولكن نادرًا ما يتم إجراؤه — مقيدًا بندرة البنكرياس المتبرع به والحاجة إلى علاج دوائي مثبط للمناعة مدى الحياة، والذي يحمل مخاطر العدوى والسرطان وغيرها من الآثار الجانبية الخطيرة.
‘الأنسولين الذكي’ يمنع ارتفاع نسبة السكر في الدم — وانخفاضها المميت
ولمعالجة النقص في الجهات المانحة، لجأت بعض الشركات إلى تقنيات الخلايا الجذعية لتوليد إمدادات لا حدود لها من الجزر البديلة في المختبر.
الرأس هو الأبعد على طول. وكما ورد في يونيو/حزيران، قامت الشركة بزراعة جزر مشتقة من الخلايا الجذعية الجنينية في 12 شخصًا مصابًا بداء السكري من النوع الأول. وبعد عام واحد، لم يعد عشرة مشاركين بحاجة إلى حقن الأنسولين2. وتخطط الشركة للحصول على موافقة الجهات التنظيمية لهذا العلاج الخلوي في العام المقبل.
وعلى نفس المنوال، فإن العلماء في شركة الطب التجديدي Reprogenix Bioscience في هانغتشو، الصين إنشاء جزر من الخلايا الجذعية المعاد برمجتها مشتقة من الأنسجة الدهنية الخاصة بالمتلقي، مع تقارير مبكرة عن النجاح3. ومع ذلك، لا يزال كلا النهجين يتطلبان من المتلقين تناول أدوية مضادة للرفض، إما لصد الهجمات المناعية على الخلايا المانحة أو لمواجهة هجوم المناعة الذاتية الذي يستمر حتى ضد خلايا الشخص نفسه.
وضع التخفي
وتهدف استراتيجية سناء إلى تجاوز الحاجة إلى تلك الأدوية بشكل كامل. بدأ علماء الشركة بجزر من متبرع متوفى لم يكن مصابًا بمرض السكري. وباستخدام نظام تحرير الجينات كريسبر، قام الباحثون بتعطيل جينين يساعدان عادة في الإبلاغ عن الغزاة الأجانب للخلايا التائية، المدافع الأول عن الجهاز المناعي. ثم استخدموا فيروسًا لنقل التعليمات الجينية لبروتين يسمى CD47 إلى الخلايا. يعمل هذا البروتين كإشارة وقائية ‘لا تأكلني’ تمنع أجهزة مراقبة المناعة، المعروفة باسم الخلايا القاتلة الطبيعية، من مهاجمة الخلايا المحررة.
خلايا المخ التي تم إعطاؤها ‘عباءة الإخفاء’ تعمل على إصلاح أعراض مرض باركنسون لدى الفئران
قام الأطباء في السويد بحقن حوالي 80 مليون من هذه الخلايا المعدلة وراثيا — وهي جرعة منخفضة عمدا لاختبار السلامة — في ذراع رجل يعاني من مرض السكري من النوع الأول الذي لا يمكن السيطرة عليه بشكل جيد. قام الجهاز المناعي للرجل بسرعة بالقضاء على أي خلايا تفتقر إلى واحد أو أكثر من التعديلات الجينية. لكن الخلايا التي تحتوي على مجموعة الحماية الكاملة من التغييرات استمرت في إنتاج الأنسولين دون تدخل مناعي لمدة 12 أسبوعًا، كما هو مفصل في أحدث البيانات المنشورة، ولمدة 6 أشهر، وفقًا لـ تقارير المتابعة.
وتقول سونيا شريبفر، المؤسسة العلمية لمؤسسة سانا وخبيرة المناعة في مجال زراعة الأعضاء والتي تعمل الآن في المركز الطبي سيدارز“سيناء في لوس أنجلوس، كاليفورنيا، والتي شاركت في قيادة الدراسة، إن الخلايا المعدلة جينيا ” تتغلب بالفعل على حاجز الزرع–.
كيفان هيرولد، عالم المناعة في كلية الطب بجامعة ييل في نيو هيفن بولاية كونيتيكت، والذي شارك في تأليف تعليق4 حول النتائج الواردة في العدد الصادر في الرابع من سبتمبر من مجلة نيو إنجلاند الطبيةيرى أن كل هذه التطورات السريرية هي معالم مبكرة للعلاج الذي يمكن أن يقدم ما أراده الأشخاص المصابون بداء السكري من النوع الأول منذ فترة طويلة: علاج لمرة واحدة، متاح لأي شخص يحتاج إليه، يستعيد إنتاج الأنسولين — بدون إبر، لا مضخات، لا أدوية مثبطة للمناعة.
لكنه يقول إن المردود الحقيقي سيأتي من الجمع بين الاستراتيجيات: الجمع بين تعديلات إخفاء المناعة والجزر المشتقة من الخلايا الجذعية، على سبيل المثال.
مطاردة العلاجات المخفية
هذا هو المسار الذي تتبعه الآن شركة Vertex وSana والعديد من الشركات الأخرى، ومن المقرر إجراء التجارب السريرية في وقت مبكر من العام المقبل، وفقًا لستيف هار، المؤسس المشارك والرئيس التنفيذي لشركة Sana.
إن النجاح المؤكد في مثل هذه الدراسة قد يساعد في تهدئة الانتقادات الموجهة إلى نهج سانا في إخفاء المناعة، والذي يعتمد على CD47 لإبقاء الخلايا القاتلة الطبيعية تحت السيطرة. لقد واجهت العديد من المجموعات المستقلة صعوبة في تكرار التأثيرات الوقائية لـ CD47’ في المختبر5،6،7. “كان هناك الكثير منا الذين حاولوا القيام بذلك وفشلوا،” تقول ديبتا بهاتاشاريا، عالمة المناعة في جامعة أريزونا في توكسون.
لكنه يقول، “إذا بدأوا بالفعل في علاج الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الأول، فسوف أصمت وأقول، ‘أنا آسف’.”